Nachwachsende Körperteile

Armer Prometheus! Täglich macht sich ein Adler über die Leber des Angeketteten her – und immer wächst das lebenswichtige Organ nach! Was die griechische Sage in der Götterwelt ansiedelt, könnte künftig in menschlichen Gefilden möglich werden: Organ-Regeneration. Forscher in aller Welt arbeiten an nachwachsenden Lebern, Gehirnen, Drüsen oder Zähnen.

Schub für die Regenerative Medizin

-Für die Entdeckung und das Isolieren induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS) erhielt der Japaner Shin’ya Yamanaka 2012 den Medizin-Nobelpreis. Die Entdeckung eröffnet der Stammzellforschung einen Weg, an Humanzellen zu forschen, ohne auf ethisch umstrittene embryonale Stammzellen zurückgreifen zu müssen.

-Anders als embryonale Zellen sind iPS nicht totipotent, also in jeden Zelltyp wandelbar. Sie sind pluripotent, können sich also nur in eine begrenzte Menge unterschiedlicher Zellen wandeln.

-Gewonnen werden iPS aus bereits spezialisierten Körperzellen. Diese lassen sich durch Einschleusen sogenannter Pluripotenzgene, die in embryonalen Stammzellen eine wichtige Rolle spielen, reprogrammieren. Durch diesen Eingriff können die Forscher die Zellen in das pluripotente Anfangsstadium zurückversetzen – also ihre Spezialisierung rückgängig machen.

-Die Option zur genetischen Umprogrammierung ist eine zentrale Voraussetzung der Nachzucht menschlicher Organe.

-Humane iPS gewinnen Forscher mittlerweile aus Zellen aller drei Keimblätter. Darunter versteht man die ersten drei Zellschichten des Embryos, aus denen alle Gewebe und Organe hervor gehen. Aus iPS können im Grunde genommen also alle Körperteile reproduziert werden. Heute gilt die iPS-Forschung als dynamischer Zweig der Biologie.  pt

Die Forschungsberichte lesen sich, je nach Stimmungslage, wie eine Reise in den fast unverwundbaren Körper der Zukunft – oder wie Einblicke in Frankensteins Labor. So meldeten Forscher des Wiener Instituts für Molekulare Biotechnologie im August die Zucht menschlicher Gehirne in Nährlösung. Sie selbst sprechen von „mini brains“. Die verantwortliche Forscherin Madeline Lancaster ist sich mit Gruppenleiter Jürgen Knoblich einig, dass ihre dreidimensionalen Hirnkulturen enormes Potenzial haben.

Das liegt daran, dass das Team embryonale Stammzellen mit induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) von Patienten vermengt. Gemeinsam bilden diese Zellen unter genau spezifizierten Bedingungen die „mini brains“, wobei sie sich nach Angaben der Forscher „in überraschend exakter und präziser Weise so organisieren, wie im embryonalen Hirn“. Im Prinzip laufe die Gehirnentwicklung der ersten neun Schwangerschaftswochen in den Kulturen ab. Die Stammzellen differenzieren sich und bilden unterschiedliche Hirnstrukturen, etwa Großhirn oder Hippokampus.

Dass die Gehirne so klein bleiben, liegt nach Einschätzung Lancasters daran, dass sich keine Blutbahnen für die Nähr- und Sauerstoffversorgung bilden. Dennoch sind die Zuchtobjekte keineswegs nutzlos. Weil Patientenzellen im Spiel sind, lassen sich Erbkrankheiten in die Zellsysteme einschleusen, um ihre Mechanismen zu verstehen und Therapiemöglichkeiten zu erforschen. Tierversuche sind dafür aufgrund der grundlegenden Unterschiede in der Gehirnentwicklung wenig geeignet.

Näher an Prometheus bewegt sich ein Forscherteam der Uni Stanford. Die Amerikaner arbeiten an der Zucht menschlicher Lebern, ebenfalls auf Basis von iPS. Sie programmieren Fettzellen binnen einer Woche zu Leberzellen um. Immerhin mehr als ein Drittel der Fettzellen folgen dieser Reprogrammierung und bildeten iHEPS; das eingeschobene Kürzel „HE“ steht für Hepatozyten, also Leberzellen. Sie machen ca. 80 % des Volumens einer gesunden Leber aus.

Die US-Forschergruppe hat in Mäuselebern nachgewiesen, dass die iHEPS aus menschlichem Fett tatsächlich ihre Funktion erfüllen. Dafür töteten die Experten die Zellen der gesunden Mäuseleber medikamentös ab und injizierten stattdessen einige Mio. iHEPS. Diese nahmen die neue Heimat im „ausgeräumten“ Organ an – und ihre Arbeit auf. Analysen der Wissenschaftler zeigen, dass die Leber nach ihrem massiven Eingriff etwa ein Fünftel ihrer natürlichen Leistungsfähigkeit wiedererlangte.

Auch im japanischen Yokohama rücken Forscher dem Traum nachwachsender Lebern näher. Ihnen ist es gelungen, auf Basis menschlicher iPS winzige Lebern zu züchten. Dass die Organe funktionieren, bewiesen die Wissenschaftler im Tierversuch. Sie implantierten die Minilebern eine Gruppe von Mäusen ein. Eine zahlenmäßig gleichstarke Kontrollgruppe blieb unbehandelt. Anschließend zerstörten sie die eigene, gesunde Leber aller Tiere. Ergebnis: Die Überlebensrate der Gruppe mit Menschenleber lag um 70 % über der Gruppe ohne Leberfunktion.

Noch sind die Forschungen allerdings weit vom tatsächlichen Organersatz entfernt. Denn auch wenn Gehirn, Leber & Co. sich dank iPS theoretisch aus individuellem Gewebe von Patienten ziehen lassen, was Abstoßungsreaktionen minimieren dürfte, bleiben viele Fragen offen. Darunter die Effizienz der Verfahren oder die Neigung der Zellen zur Degeneration – und damit zur Bildung bösartiger Tumore. Um hier für Klarheit zu sorgen, müssen Langzeituntersuchungen durchgeführt werden. Doch die sind mit Labormäusen, die kaum zwei Jahre alt werden, nicht machbar.

Mangelnde Effizienz werfen Experten einem Verfahren chinesischer Forscher vor, die sich am Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health der Nachzucht von Zähnen widmen. Dafür sieben sie Stammzellen ausgerechnet aus menschlichem Urin – in dem diese in geringer Dosis vorkommen. Dass die Chinesen buchstäblich im Trüben fischen, liegt an der Art der benötigten Stammzellen. Sie werden aus den Nieren ausgeschwemmt – und lassen sich dank Yamanakas iPS-Methode zur Bildung von Zähnen samt Zahnschmelz, Dentinschicht und Zahnmark anregen. Die Forscher setzten den menschlichen iPS dafür Zahnbindegewebe von Mäusen zu. Binnen drei Wochen bilden sich in dem Verfahren zahnartige Strukturen, die allerdings bisher die zum Kauen nötige Härte vermissen lassen. Ob die Methode zum Erfolg führen kann, ist umstritten. Kritiker halten den Chinesen nicht nur mangelnde Zell-Ausbeute im Urin, sondern auch die hohe Wahrscheinlichkeit bakterieller Verunreinigungen vor.

Patienten mit Angst vor dem Bohrer müssen beim gegenwärtigen Forschungsstadium sicher nicht anfangen, ihre Ausscheidungen aufzufangen. Doch gibt es für sie Anlass zur Hoffnung. Das Schweizer Start-up Credentis hat ein Verfahren entwickelt, um Zähne schmerzfrei zu heilen. „Wir wollen der Zahnmedizin zu einem Umschwung verhelfen: Regenerieren statt Reparieren“, fasst Firmengründer Dominik Lysek seine Idee zusammen. Der Schlüssel dazu ist ein synthetisches Molekül. Es bildet in Rissen und anderen oberflächlichen Zahnschmelzschäden eine faserige Stützstruktur. Daran kann körpereigenes Kalziumphosphat andocken und die Schäden versiegeln. Aktuell läuft eine Studie an der Uni Genf, welche die genauen Wirkmechanismen des bereits vermarkteten Credentis-Verfahrens klären soll.

Da die schweizerische Zahnheilung vorerst solventen Patienten vorbehalten ist, wird mit Sicherheit noch lange Bedarf an dritten Zähnen bestehen bleiben. Die Frage ist, wie er gestillt wird. Eine Forschergruppe um Paul Sharp arbeitet am King’s College London an natürlichen Dritten. Dabei verzichten drei Briten auf den Umweg über die Blase, sondern setzen direkt im Mund an. Wobei sie in den Mündern von Mäusen und Menschen nach dem Rohstoff für ihre Zahnzucht schürfen: Mesenchymzellen. Die tief im Kiefer zu findenden Zellen spielen eine zentrale Rolle in der natürlichen Zahnbildung. Doch sind sie schwer zu isolieren. Darum behilft sich Sharps Team bisher mit einer Mixtur aus Mesenchymzellen von Mensch und Maus. Auch damit kann sie komplette Zähne mit Zahnschmelz, Dentinschicht und Wurzel züchten. Gelänge es, menschliche Mesenchymzellen in großem Stil zu isolieren, wäre das ein Durchbruch auf dem Weg zur Implantation natürlicher Ersatzzähne.

Die Nachzucht menschlicher Schild-, Speichel- und Tränendrüsen auf iPS-Basis ist ebenfalls in vollem Gang. So veröffentlichte ein Team der FU Brüssel im letzten Herbst Resultate eines Forschungsprojekts, in dem es durch genetische Modifikation und Zusatz des Hormons Thyreotropin aus embryonalen Stammzellen von Mäusen funktionierende Schilddrüsen heranzog. Nun ist das Team dabei, die Nachzucht mit iPS von Menschen zu wiederholen. Ebenfalls gezüchtete Speichel- und Tränendrüsen hat ein Team der TU Tokio jüngst Mäusen implantiert. Laut einer Veröffentlichung der Forscher wuchsen die in Nährgel gewachsenen Drüsen problemlos ins Gewebe der Nager ein und versorgten sie 18 Monate lang mit Tränen und Speichel. Ein Hoffnungsschimmer für Menschen, die unter krankhaft trockenen Augen und Mündern leiden. Die Tokioter Forscher vermuten, mit ihrem Verfahren auch größere Drüsenorgane wie die Leber und Bauchspeicheldrüse züchten zu können.

Neben der Organnachzucht bemühen sich Wissenschaftler, der teils unglaublichen Regenerationsfähigkeit von Würmern und Amphibien auf die Schliche zu kommen. Dem Plattwurm Schmidtea mediterranea beispielsweise ist weder per Schafott noch mit rotierenden Messern beizukommen. Sein Kopf wächst nach. Und wenn der Wurm hundertfach zerteilt wird, lebt er eben als Hundertschaft weiter.

Interessanterweise ist der verwandte Plattwurm Dendrocoeulum lacteum weit weniger überlebensfähig. Sein Kopf wächst nicht nach – es sei denn, es handelt sich um ein Exemplar, das am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden eine genetische Spezialbehandlung erhalten hat. Dann nämlich bildet sich das abgetrennte Haupt binnen drei Wochen nach. Zur Überraschung von Forschungsgruppenleiter Jochen Rink war dafür ein vergleichsweise kleiner Eingriff nötig: Die Wissenschaftler reduzierten gezielt die Menge des Protein beta-Catenin. Beim genetischen Abgleich der beiden verwandten Plattwürmer waren sie auf Unterschiede an einem Signalweg gestoßen, der durch dieses Protein geschaltet wird.

Einfach auf Menschen übertragbar ist das Ganze leider nicht. Beim zähen Schmidtea mediterranea sind selbst im erwachsenen Zustand ein Viertel der Zellen wandlungsfähige Stammzellen; ihre Spezialisierung bleibt anders als beim Menschen aus. Ein Kniff, der auch diverse Fischarten, Reptilien und Amphibien erstaunliche Regenerations-Fähigkeit verleiht. Selbst nach Amputationen und schwersten Hirnverletzungen geht es für sie nach einem Regenerations-Durchlauf weiter wie bisher.

Elly Tanaka am DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien Dresden fand kürzlich in einer viel beachteten Arbeit heraus, dass beim mexikanischen Schwanzlurch Axolotl dahinter nicht die vermuteten pluripotenten Stammzellen stecken. Vielmehr sind bei ihm spezifische Ersatzzellen angelegt, bei denen schon vorher die Gewebe- und Positionsidentität festgelegt ist. Dadurch finden sie ihren Platz in nachwachsenden Gliedmaßen.

Anderes als beim Plattwurm muss für erfolgreiche Regeneration also nicht jede vierte Zelle pluripotent sein. Damit bleibt Hoffnung, dass das Beispiel des Axolotls auch beim Menschen Schule machen kann. Möglicherweise können die Genetiker auch unseren Zellen die Regenerationsfähigkeit des Lurchs antrainieren. Ohnehin taugt das Stammzellen-Modell des Schmidtea mediterranea nur bedingt als Vorbild: Wer will schon, dass sich aus seinem abgetrennten Finger gleich ein Alter Ego entwickelt?