Forschungen der Universität Innsbruck und des Deutschen Krebsforschungszentrums 27. Jan 2021 Von Peter Steinmüller

Neue Erkenntnisse zu Protein eröffnen Chancen für die Krebstherapie

G3BP-Proteine hemmen den Stoffwechseltreiber MTOR – ein Signalprotein, das bei Tumorerkrankungen und Entwicklungsstörungen des Gehirns eine zentrale Rolle spielt. Zu diesem Ergebnis, das neue Chancen für personalisierte Therapien bei Krebs und neuronalen Erkrankungen eröffnen könnte, kommt ein Team deutscher und österreichischer Wissenschaftler.

Das Signalprotein MTOR spielt bei Tumorerkrankungen und Entwicklungsstörungen des Gehirns eine zentrale Rolle. Welche das genau ist, haben Forscherinnen und Forscher in einem internationalen Verbund untersucht.
Foto: PantherMedia / merrydolla

Das Signalprotein MTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) ist ein Sensor für Nährstoffe wie Aminosäuren und Zucker. Wenn genügend Nährstoffe zur Verfügung stehen, kurbelt MTOR den Stoffwechsel an und sorgt dafür, dass ausreichend Energie und Bausteine für das Wachstum und die Funktion aller Zellen im menschlichen Körper zur Verfügung stehen. „Weil MTOR ein derart zentraler Schalter für den Stoffwechsel ist, führen Fehler in seiner Aktivierung zu ernsten Krankheiten. Dies sind zum Beispiel Krebserkrankungen, die mit übermäßiger Stoffwechselaktivität, Zellwachstum und -ausbreitung einhergehen. Auch Fehlentwicklungen des Nervensystems, die zu Schwierigkeiten in der Reizverarbeitung bis hin zu Verhaltensstörungen und Epilepsie führen, können die Folge sein, wenn MTOR fehlgeschaltet ist“, erklärt Kathrin Thedieck, Professorin für Biochemie an der Uni Innsbruck. Sie ist Teil eines Wissenschaftsteams des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), der Medizinischen Universität Innsbruck und eines europaweiten Forschungsnetzwerks.

Suppressoren dosieren das Protein

Um Fehler in der MTOR-basierten Signalverarbeitung zu verhindern, kontrolliert die Zelle seine Aktivität sehr genau. Dies tut sie unter anderem durch sogenannte Suppressoren. Das sind Moleküle, die ein Protein hemmen und dabei helfen, seine Aktivität zu dosieren. Der TSC-Komplex ist so ein Suppressor für MTOR. Er ist nach der Erkrankung, die sein Fehlen hervorruft, benannt – der Tuberösen Sklerose (engl. tuberous sclerosis, TSC). Der TSC-Komplex sitzt gemeinsam mit MTOR an kleinen Strukturen in der Zelle, den sogenannten Lysosomen, und hält dort MTOR in Schach. Wenn der TSC-Komplex – beispielsweise durch Veränderungen (Mutationen) in einer seiner Komponenten – nicht mehr am Lysosom bleibt, kann dies zu übermäßiger MTOR-Aktivität mit schweren gesundheitlichen Folgen führen.

Protein mit Ankerfunktion

Die Teams um Kathrin Thedieck an der Universität Innsbruck und um Christiane Opitz am DKFZ erforschten deshalb, auf welche Weise der TSC-Komplex an Lysosomen bindet. Hierbei entdeckten sie, dass die G3BP-Proteine (Ras GTPase-activating protein-binding protein) zusammen mit dem TSC-Komplex an Lysosomen sitzen. Dort bilden die G3BP-Proteine einen Anker, der dafür sorgt, dass der TSC-Komplex an die Lysosomen binden kann. Diese Ankerfunktion spielt in Brustkrebszellen eine entscheidende Rolle. Ist die Menge von G3BP-Proteinen in Zellkulturen vermindert, so führt dies nicht nur zu einer erhöhten MTOR-Aktivität, sondern steigert auch die Ausbreitung der Zellen. Wirkstoffe, die MTOR hemmen, verhindern diese Ausbreitung. In Brustkrebspatientinnen korreliert eine niedrige G3BP-Menge mit einer schlechteren Prognose. „G3BP-Proteine könnten daher interessante Marker sein, um personalisierte Therapien zu entwickeln und die Effizienz von Medikamenten, die MTOR hemmen, zu verbessern“, so Christiane Opitz vom DKFZ.

Forschung mithilfe des Zebrafischs

Auch im Gehirn hemmen die G3BP-Proteine MTOR. Im Zebrafisch, einem für die Pharmaforschung wichtigen Tiermodell, beobachteten die Forschenden Störungen der Gehirnentwicklung, wenn G3BP fehlt. Dies führt zu neuronaler Hyperaktivität ähnlich wie bei Epilepsie im Menschen. Diese neuronalen Entladungen konnten durch Wirkstoffe, die MTOR hemmen, unterdrückt werden. „Wir hoffen deshalb, dass Patientinnen und Patienten mit neurologischen Erkrankungen, bei denen die G3BP-Proteine fehlerhaft sind, von MTOR-gerichteten Wirkstoffen profitieren könnten. Hier stehen wir noch am Anfang und möchten dies zukünftig gemeinsam mit unserem Forschungsnetzwerk weiter untersuchen“, sagt Kathrin Thedieck von der Universität Innsbruck.

Die Studie ist in der Fachzeitschrift Cell erschienen: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.024

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