Wirkstoffgewinnung 10. Jan 2022 Von Bettina Reckter

Cannabis: Amöben produzieren THC-Vorstufe im Labor

Wie man Amöben dazu bringt, eine Vorstufe des Wirkstoffs Tetrahydrocannabinol (THC) herzustellen, hat ein Team des Leibniz-Instituts für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena herausgefunden.

Cannabisplantage: Durch die Kombination eines Enzyms der Cannabispflanze mit einem Enzym der Amöbe D. discoideum kann eine zentrale Cannabinoidvorstufe produziert werden.
Foto: Falk Hillmann/Leibniz-HKI

Das Forschungsteam des Leibniz-Instituts für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans Knöll-Institut in Jena (Leibniz-HKI) hat eine neue Methode entwickelt, um komplexe Naturstoffe aus Amöben zu gewinnen. Dabei handelt es sich um sogenannte Polyketide, zu denen neben Nahrungsergänzungsmitteln und verschiedenen Antibiotika auch Olivetolsäure gehört, eine Vorstufe von Tetrahydrocannabinol (THC). Diese psychoaktive Substanz soll neurologische Erkrankungen und Schmerzen lindern.

THC, einen natürlichen Inhaltsstoff der Cannabispflanze, in Reinform zu isolieren, ist sehr aufwendig. Die chemische Synthese ist teuer und verspricht nur geringe Ausbeuten. Deswegen forscht Falk Hillmann, Leiter der Nachwuchsgruppe „Evolution mikrobieller Interaktionen“ am Leibniz-HKI und einer der Studienleiter, daran, wie sich THC und andere Pflanzenstoffe biotechnologisch effizient herstellen lassen.

Die einzellige Amöbe Dictyostelium discoideum kann sich zu einem vielzelligen Verband zusammenschließen und Fruchtkörper ausbilden, die Sporen produzieren.
Foto: Falk Hillmann/Leibniz-HKI

Die Amöbe ist ein vielversprechendes biotechnologisches Arbeitspferd

„Bisher werden dafür meist Bakterien wie Escherichia coli oder die Hefe Saccharomyces cerevisiae verwendet, die selbst keine Naturstoffproduzenten sind“, erklärt Vito Valiante, Leiter der kooperierenden Nachwuchsgruppe „Biobricks mikrobieller Naturstoffsynthesen“ am Leibniz-HKI. Damit die Produktion in diesen klassischen Modellorganismen überhaupt anläuft, müssen sehr viele gentechnische Änderungen vorgenommen werden.

Folglich suchte das Forschungsteam Alternativen – und fand die Amöbe Dictyostelium discoideum als vielversprechenden Kandidaten. Sie besitzt zahlreiche biosynthetische Gene zur Produktion von Naturstoffen wie Polyketiden. „Bei näherer Betrachtung der Gene ist uns aufgefallen, dass einige eine hohe Ähnlichkeit zu pflanzlichen Biosynthesegenen aufweisen“, so Erstautorin Christin Reimer, die im Rahmen ihrer Doktorarbeit beteiligt war.

Produktion von Nahrungsergänzungsmittel und THC-Vorstufe

Zunächst testete das Forschungsteam, wie gut sich die Amöbe D. discoideum überhaupt als biotechnologische Produktionsplattform eignet. Es ließ von der Amöbe zunächst das Nahrungsergänzungsmittel Resveratrol produzieren, ebenfalls ein Polyketid. Anschließend baute das Team das pflanzliche Enzym zur Produktion der THC-Vorstufe Olivetolsäure ins Erbgut der Amöbe ein. Allerdings war der Zusatz chemischer Vorstufen nötig, um die Synthese zu ermöglichen.

Um das zu umgehen, machten sich die Forschenden die natürlichen Eigenschaften der Amöbe zunutze und kombinierten das pflanzliche Enzym mit einem Enzym der Amöbe. „Die Amöbe ist in der Lage, direkt vor Ort die benötigte Vorstufe, eine Hexan-Einheit, herzustellen“, erklärt Hillmann. So gelang es schließlich, ein funktionales Hybridenzym herzustellen, das ohne weitere Zusätze Olivetolsäure herstellt.

Verfahren bereits zum Patent angemeldet

„Durch unsere Forschung haben wir gezeigt, dass die Amöbe Dictyostelium als biotechnologische Produktionsplattform für polyketidbasierte Naturstoffe genutzt werden kann“, so Reimer. Das Verfahren wurde bereits zum Patent angemeldet und wird laufend weiter verbessert. „Unser nächstes Ziel ist es jetzt, die beiden noch fehlenden Enzyme einzufügen, um das Endprodukt THC in den Amöben herstellen zu können“, so Hillmann.

Beteiligt war an der Forschung auch ein Team des Biotechnikums am Leibniz-HKI. Johann Kufs, mit Reimer gemeinsamer Erstautor der Studie, kümmert sich hier um die Entwicklung und Optimierung des Biosyntheseprozesses für die Industrieanwendung. Die Arbeit wurde im Forschungsgruppenprogramm des Landes Thüringen mit Mitteln aus dem Europäischen Sozialfonds sowie durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) – unter anderem im Rahmen des „GO-Bio initial“-Programms – gefördert.

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