Biokatalysatoren 14. Aug 2015 Ralph H. Ahrens

Enzyme sparen der Industrie viel Zeit und Geld

In der Natur setzen Enzyme Stoffe extrem schnell und hochselektiv um. Im Reaktor gelingt das bisher nur begrenzt. Mit Enzymkaskaden machen Forscher jetzt große Fortschritte. Produzenten von Pharmaka und Feinchemikalien sind interessiert – und auch Polymerhersteller.

„Immer mehr Enzyme können wir industriell verwenden“, erklärt Andreas Liese. Der Chemiker leitet das Institut für Technische Biokatalyse der TU Hamburg-Harburg. In der Natur beschleunigen Enzyme unzählige chemische Reaktionen. Ingenieure sprechen deshalb von Biokatalysatoren. Sie spalten Moleküle oder fügen sie zusammen. Diese Proteine haben zwei Vorteile gegenüber der klassischen Chemie: Sie arbeiten meist bei Raumtemperatur und Normaldruck und sie sind hochselektiv.

Enzymeinsatz bei Unterdruck

Biokatalysatoren arbeiten nur bis max. 70 °C. Dennoch sind Reaktionen mit leichtflüchtigen Molekülen an Destillationssäulen möglich. So lassen sich kleine spiegelbildliche Moleküle völlig trennen.

Bioverfahrenstechniker der TU Hamburg-Harburg fixierten dafür eine Lipase in einer Glasmatrix, füllten sie in eine Säule und nutzten Unterdruck, damit das Enzym nicht zerstört wird.

Getestet wurde dies mit 2-Pentanol, einem Alkohol, der in zwei spiegelbildlichen Molekülen vorliegt. Er siedet unter Normaldruck bei 119 °C, bei einem Unterdruck von 110 mbar aber schon bei 67 °C. Mischt man die Enantiomere mit einer Substanz, die an der Lipase mit einem der Spiegelbilder reagiert, lässt sich das gegengleiche Molekül leicht abtrennen.

„Zum Potpourri enzymatischer Reaktionen zählen auch Reduktionen“, weiß Liese. Chemiefirmen setzen für solche Reaktionen klassischerweise Wasserstoffmoleküle bei hohen Temperaturen und Drücken ein. Entstehen dabei Enantiomere, also spiegelbildliche Moleküle, dann im Verhältnis 1:1. Brauchbar aber ist meist nur eines der beiden Moleküle.

Die Natur hingegen bietet Enzymen gebundenen Wasserstoff an. „Es bildet sich nur eines von zwei möglichen spiegelbildlichen Molekülen“, erklärt der Chemiker aus Hamburg. Die kalifornische Firma Codexis etwa nutzt solche Reduktasen, also reduzierende Enzyme, um einen chiralen Alkohol zu gewinnen. Er ist ein Zwischenprodukt in der Herstellung des Wirkstoffs Atorvastatin zur Therapie cholesterinbedingter Krankheiten.

Biokatalysatoren beschleunigen Oxidation und Reduktion im chemischen Prozess

Forscher wollen auch die Oxidation chemischer Verbindungen mithilfe von Enzymen etablieren. Das Problem: „In Gegenwart von Sauerstoff gehen viele Enzyme kaputt“, sagt Liese. Ein Weg, Enzyme vor Sauerstoff und aggressiven Chemikalien zu schützen, ist, sie an Feststoffe zu binden.

Auch Radikalreaktionen haben die Chemiker im Blick. Chemische Radikale sind hochreaktiv. Da kaum kontrollierbar ist, wie radikale Atome oder Moleküle reagieren, nutzt sie die chemische Industrie bisher selten. Die Natur jedoch setzt Radikale – gesteuert von Enzymen – oft ein.

So bilden „Radical SAM“-Enzyme ein kurzlebiges Zwischenprodukt, das gezielt ein Wasserstoffatom, also ein Wasserstoffradikal übertragen kann. „Das wollen wir nutzen“, sagt Anna Croft von der Universität Nottingham. SAM steht für S-Adenosylmethionin. Es initiiert die Radikalreaktion.

Croft nennt das bakterielle Enzym QueE. Es katalysiert die Bildung eines Zwischenprodukts in der Biosynthese des Antibiotikums Streptomycin. „Es wandelt mit einer Radikalreaktion einen sechs- in einen fünfgliedrigen Ring um“, erklärt Crofts Kollege Christof Jäger. Die Forscher wollen jetzt den Reaktionsmechanismus aufklären und dann die Aminosäuresequenz des Enzyms genetisch so modifizieren, dass Pharmafirmen damit andere Antibiotika produzieren können.

Das Team steht bereits mit Firmen in Kontakt, die mit Radikalenzymen medizinische Wirkstoffe, Feinchemikalien oder Monomere für Kunststoffe herstellen wollen. So lassen sich mit solchen Enzymen einige Polymerbausteine so verändern, dass Kunststoffe mit neuen Eigenschaften entstehen.

Bei einzelnen enzymatischen Reaktionen wird es nicht bleiben, meint Jäger. „Mit Enzymkaskaden werden immer häufiger komplexe Moleküle wie Antibiotika günstig hergestellt werden.“

Das weiß auch Rainer Wardenga. Er ist Forschungsleiter der Firma Enzymicals in Greifswald, die enzymatische Reaktionen aus dem Labormaßstab zur industriellen Reife bringt. „Dabei erfolgt ein stufenweises Up-scaling vom Reaktionskolben bis zum Pilotmaßstab“, sagt der Biologe Wardenga.

Gelungen ist das bereits. Gemeinsam mit dem Forschungszentrum Jülich konnte Enzymicals aus preiswerten Basischemikalien per zweistufiger Enzymkaskade den Appetithemmer Norpseudoephedrin herstellen. Außerdem entwickelte ein deutsches Forscherkonsortium eine dreistufige Kaskade, um aus dem ringförmigen Alkohol Cyclohexanol den abbaubaren Massenkunststoff Poly--Caprolacton (PEL) herzustellen.

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